از سال ۱۳۴۱ که نهضت امام خمینی آغاز می‌شود استاد مطهری به طور فعال در کنار امام بوده است به طوری که می‌توان سازماندهی قیام پانزده خرداد در تهران و هماهنگی آن با رهبری امام را مرهون تلاشهای او و یارانش دانست. در ساعت ۱ بعد از نیمه‌شب روز چهارشنبه پانزده خرداد ۱۳۴۲ به دنبال یک سخنرانی مهیج علیه شخص شاه به وسیله پلیس دستگیر شده و به زندان موقت شهربانی منتقل می‌شود و به همراه تعدادی از روحانیون تهران زندانی می‌گردد. پس از ۴۳ روز به دنبال مهاجرت علمای شهرستانها به تهران و فشار مردم، به همراه سایر روحانیون از زندان آزاد می‌شود. بعد از تشکیل هیئت های مؤتلفه اسلامی، استاد مطهری از سوی امام خمینی همراه چند تن دیگر از شخصیتهای روحانی عهده‌دار رهبری این هیئت ها می‌گردد. پس از ترور حسنعلی منصور نخست‌وزیر وقت توسط شهید محمّد بخارایی که در کلاسهای درس استاد شرکت فعال داشت کادر رهبری هیئت های مؤتلفه شناسایی و دستگیر می‌شود ولی از آنجا که قاضی این پرونده مدتی در قم نزد استاد تحصیل کرده بود به ایشان پیغام می‌فرستد که حق استادی را بجا آوردم و بدین ترتیب استاد شهید از مهلکه جان سالم بدر می‌برد.