علت اصلی وفات‌ ام المصائب حضرت زینب (سلام‌الله‌علیها) کاملا مشخص نیست و در این‌باره گمانه‌های مختلفی وجود دارد. باید گفت: بر اساس برخی از نوشته‌ها آن حضرت مریض شد و به طور طبیعی وفات کردند. 1 و این احتمال طبیعی‌تر به نظر می‌رسد چون آن حضرت آن همه سختی و مصیبت دید و در سایه آن‌ها بیمار شد. بر اساس برخی از احتمالات حضرت زینب کبری توسط عوامل یزید مسموم شد و به شهادت رسید که این احتمال هم دور نیست چون حضرت زینب همه وقایع کربلا را دیده و وجود او یادآور مصائب کربلا و یادآور فجایع حکومت یزید است و یزید نمی‌تواند او را تحمل کند. البته دشمن در انجام این کارها سند به دست کسی نمی‌دهد و در خفا و پنهانی دست به این اعمال می‌زنند. 2 به هر حال احتمال شهادت حضرت، توسط عوامل یزید احتمالی دور از ذهن نیست، اما دلیل قطعی تاریخی برای این روایت دیده نشده است. بیمار شدن حضرت مهم‌ترین و قابل قبول‌ترین احتمال برای وفات ایشان است. در این احتمال حضرت زینب (سلام‌الله‌علیها) بر اثر بیماری و یا مصائب و سختی‌هایی که از واقعه عاشورا به آن دچار شدند در سن ۵۷ سالگی در شام وفات و یا به شهادت رسیدند 1)تبريزي، جعفر بن سلطان احمد، بحر المصائب، ص۲۵۳. 2)↑ بداونی، عبدالقادر بن ملوکشاه، منتخب التواریخ، ص۶۷.