در سال ۱۳۴۲ و در آستانه‌ی ماه محرم، امام خمینی وی را مأمور ساخت پیامهایی را به آیت‌الله میلانی و علما، روحانیون و هیأتهای مذهبی خراسان در جهت تداوم نهضت و آگاه‌سازی مردم در قبال تبلیغات رژیم پهلوی انتقال دهد. امام خمینی در این پیامها خط‌مشی مبارزه را ترسیم کرده و از علما و روحانیون خواسته بود به منظور تبیین جنایات رژیم پهلوی، ذکر واقعه‌ی مدرسه‌ی فیضیه از روز هفتم محرم در منابر خوانده شود . آیت‌الله خامنه‌ای خود نیز برای محقق ساختن هدف و اجرای خط‌مشی امام خمینی راهی بیرجند ــ که تحت نفوذ خاندان علم بود ــ شد و در منابر و مجالس آن شهر درباره‌ی حادثه‌ی مدرسه‌ی فیضیه و سلطه‌ی اسرائیل بر جوامع اسلامی سخنرانی کرد. به دنبال این سخنرانی‌ها، وی در ۱۲ خرداد ۱۳۴۲ مقارن با هفتم ماه محرم ۱۳۸۳، دستگیر و در مشهد زندانی شد. پس از آزادی وی، آیت‌الله محمدهادی میلانی از او دیدن کرد. آیت‌الله خامنه‌ای پس از آن با حضور در جلساتی که در منزل آیت‌الله میلانی به منظور تداوم نهضت اسلامی در غیاب امام خمینی ــ‌که در حصر به سر می‌برد ـ تشکیل می‌شد، فعالیتهای سیاسی‌اش را تداوم بخشید. اندکی پس از آن به حوزه‌ی علمیه‌ی قم بازگشت و با کمک و همکاری برخی روحانیون مبارز به سازمان‌دهی مجدد فعالیتهای سیاسی از طریق جلسات مشورتی و تبلیغات پرداخت. او از جمله روحانیونی بود که در ۱۱ دی ۱۳۴۲ تلگرامی به آیت‌الله سید محمود طالقانی، مهدی بازرگان و یدالله سحابی، که در حمایت از امام خمینی زندانی شده بودند، فرستاد. در همان زمان طلاب خراسانی حوزه‌ی علمیه‌ی قم با هدایت او، در اعتراض به ادامه‌ی حصر امام خمینی نامه‌ای به حسنعلی منصور، نخست‌وزیر وقت، نوشته و منتشر کردند که از جمله‌ی آنها خود ایشان و ابوالقاسم خزعلی و محمد عبایی خراسانی بودند
1⃣4⃣