🔺 اثبات نقش مهم یک microRNA در رشد سلول های توموری سینه توسط CRISPR سرطان سینه یک بدخیمی است که به عنوان شایع ترین شکل سرطان در بین زنان به شمار می رود. خوشبختانه حدود 70 تا 80 درصد موارد زودرس را می توان با موفقیت درمان کرد. با این حال، متاستاز پیشرفته این سرطان همچنان چالش برانگیز است و در حال حاضر فاقد درمان است. در مطالعه ای که به تازگی در نشریه communication biology به چاپ رسیده است، محققان برای کشف ارتباط miRNA در تومورزایی سینه، غربالگری‌های CRISPR-CAS9 در کل ژنوم را انجام دادند که ژن‌ها و miRNA‌ها را در مدل های توموری سه بعدی هدف قرار ‌دادند. این رویکرد به آنان این امکان را داد که miRNA ها و اهداف حیاتی آن ها را که زنده بودن سلول های توموری را در سرطان سینه کنترل می‌کنند، آشکار کنند. مولکول miR-4787-3p در سرطان سینه افزایش قابل توجهی از خود نشان می‌دهد، لذا مهار آن از تشکیل تومور جلوگیری می کند و پتانسیل آن را به عنوان یک هدف درمانی در این سرطان برجسته می کند. این محققان طی غربالگری های CRISPR اهداف این miRNA یعنی ARHGAP17،FOXO3A و PDCD4 را پیدا کردند که این ژن ها، سرکوبگرهای توموری شناخته شده در سرطان هستند. غربالگری CRISPR امکان کشف محرک های اصلی سرطان را فراهم کرده است و درک ما از مکانیسم های پیچیده ای را که از طریق آن ژن ها و مسیرها به تومورزایی کمک می کنند، متحول می کند. با این حال، غربالگری‌های CRISPR عمدتاً در کشت‌های سلولی دوبعدی انجام شده‌اند که اغلب نمی‌توانند پیچیدگی‌های پیچیده تومور را به طور کامل نشان دهند. برای کمک به رفع این محدودیت ها، مطالعات اخیر غربالگری هایی را در کشت های سه بعدی انجام داده اند. این تحقیقات اثبات کرده است که غربالگری اثرات قوی‌تری در کشت های سه‌بعدی، در مقایسه با کشت های دوبعدی، برای ژن‌هایی که در سرطان جهش یافته‌اند نشان می دهند. در نتیجه، مطالعه این محققان بر نقش حیاتی miR-4787-3p در تومورزایی سرطان سینه تأکید می‌کند. هدف قرار دادن miR-4787-3p مهار قابل توجهی از تشکیل تومور را نشان داد و پتانسیل آن را به عنوان یک هدف درمانی در سرطان سینه نشان داد. علاوه بر این، این مطالعه نشان می دهد که بیان miR-4787-3p بالا می تواند به عنوان یک نشانگر زیستی پیش آگهی برای این سرطان باشد. تحقیقات بیشتر و مطالعات بالینی با تمرکز بر مهار miR-4787-3p و کاربرد پیش آگهی آن، نویدبخش بهبود استراتژی های درمانی و ارزیابی های پیش آگهی در سرطان سینه است. ✍🏻 تهیه مطلب: مینا پهلوان نشان، دانشجو کارشناسی ارشد زیست شناسی سلولی مولکولی پژوهشگاه رویان 📝 مطالعه بیشتر: https://www.nature.com/articles/s42003-024-06555-1 Join us: 🆔 @RNA_Biology

🔺 بیوژنز miRNA به طور گسترده با مهار فاکتور پیرایش SF3B1 مختل می شود طی رونویسی از ژن­ های miRNA، مولکول pri-miRNA (primary-miRNA)، توسط RNA polymerase II تولید می­ شود. سپس در هسته pri-miRNA توسط microprocessor complex که شامل آنزیم Drosha و پروتئین DGCR8 است، با ایجاد برش­ هایی به pre-miRNA (precursor miRNA) تبدیل می­ شود. مولکول pre-miRNA توسط کمپلکس XPO5/RanGTP وارد سیتوپلاسم شده و در آن‌جا توسط آنزیم Dicer به مولکول بالغ دورشته­ ای miRNA تبدیل می­ شود. در نهایت این مولکول­ ها توسط کمپلکس RISC، تک‌رشته­ ای شده و اغلب به انتهای 3’-UTR مولکول‌های mRNA هدف متصل شده و باعث تجزیه mRNA و یا جلوگیری از ترجمه موثر آن توسط ریبوزوم می­ شوند. مکان ژنومی pre-miRNA متنوع است، زیرا می‌توان آن‌ها را در اینترون‌ها یا اگزون‌های ژن‌های رمزگردان پروتئین یا ژن‌های طولانی غیررمزکننده lncRNA یافت. LncRNA یک تعریف گسترده است که برای هر RNA بیش از 200 نوکلئوتید که پروتئینی را رمزگذاری نمی کند، اعمال می شود. از آنجایی که تاثیر پیرایش بر بیوژنر miRNAهای واقع در LncRNAها ناشناخته است، در مطالعه ای که به تازگی در نشریه nucleic acids research به چاپ رسیده است، محققان تاثیر مهار پیرایش بر miR-122-5p در دو فرم بالغ و پیش ساز توسط pladienolide B (PlaB) را بررسی کردند. این miRNA برای تکثیر ویروس هپاتیت C (HCV) ضروری است و به عنوان یک سرکوب کننده تومور در سرطان کبد عمل می کند. مولکول PlaB باعث مهار SF3B1 که جز مهمی از پیرایش است، می شود. محققان دریافتند که مهار فاکتور پیرایش SF3B1 توسط PlaB منجر به کاهش قوی و سریع در رونویسی و در نتیجه کاهش تولید miR-122 شد. به طور شگفت انگیزی، miRNA های واقع در اگزون ها و اینترون ها هم به طور مشابه تحت تأثیر قرار گرفتند. این مطالعه بینش جدیدی را در مورد نقش نوظهور پیرایش در رونویسی ارائه می‌کند و اهمیت بیولوژیکی جدیدی را در ارتقای بیوژنز miR-122 از یک lncRNA نشان می‌دهد و نشان می‌دهد که SF3B1 برای بیوژنز تمامی miRNAها مهم است. ✍🏻 تهیه مطلب: مینا پهلوان نشان، دانشجو کارشناسی ارشد زیست شناسی سلولی مولکولی پژوهشگاه رویان 📝 مطالعه بیشتر: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae505/7694274 Join us: 🆔 @RNA_Biology

🔺 مطالعه کرم‌های لوله‌ای راه را برای درمان بیماری‌های انسانی با داروهای مبتنی بر RNA هموار می‌کند. درمان‌های مبتنی بر RNAi برای بیماری‌های مختلف از جمله اختلالات ژنتیکی، عفونت‌های ویروسی و سرطان، توجه زیادی را در تحقیقات بالینی به خود جلب کرده است. این درمان‌ها می‌توانند ژن‌های بیماری‌زا را با دقت بالا هدف قرار داده، خاموش کرده، اثرات خارج از هدف را به حداقل رسانده و نتایج درمان را بهبود ببخشند. با گسترش تعداد مطالعات درمانی مبتنی بر RNAi، به سوالاتی نظیر اینکه اثرات RNAi چقدر می‌تواند دوام داشته باشد و اینکه آیا تنظیم دقیق RNAi امکان‌پذیر است، باید پاسخ داده شود. در مطالعه‌ای که به تازگی در نشریه eLife به چاپ رسیده است، محققان دانشگاه مریلند از کرم‌های لوله‌ای میکروسکوپی به عنوان مدلی برای بررسی مکانیسم‌های RNAi و چگونگی بهینه‌سازی آن‌ها برای درمان بیماری‌های انسانی استفاده کردند. محققان دریافتند که اثرات خاموش کردن ژن می‌تواند به مرور زمان از بین برود، اما از اینکه این اثرات در نهایت حتی در سلول‌های غیرقابل تقسیم ناپدید می‌شوند، شگفت‌زده شدند. سلول‌هایی که به طور مداوم تقسیم می‌شوند می‌توانند در نهایت داروی مبتنی بر RNAi را رقیق کنند. اما نکته اصلی این است که چگونه اثربخشی دارو حتی در سلول‌هایی که تقسیم نمی‌شوند، از بین می‌رود. با کمال تعجب، این امر حتی در کرم‌ها نیز صدق می‌کند، جایی که RNA‌ها تقویت می‌شوند و اساساً غلظت دارو را بیشتر می‌کنند. پس باید مکانیسمی وجود داشته باشد که اثرات RNAi را در طول زمان کاهش دهد و محققان باید این مکانیسم را در هنگام دوزیابی برای داروهای RNAi در نظر بگیرند تا بتوانند اثربخشی این گونه داروها را تا زمانی که موردنیاز است، حفظ کنند. این یافته‌ها نیاز به در نظر گرفتن مقاومت دارویی را در هنگام توسعه درمان‌های مبتنی بر RNAi نشان می‌دهد. همان‌طور که باکتری‌ها می‌توانند به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاوم شوند، انسان نیز ممکن است به مرور زمان نسبت به خاموش شدن ژن مقاوم شود. در نتیجه، باید مقاومت به دارو در همان ابتدای تولید آن در نظر گرفته شود، به گونه‌ای که دارو تا زمانی که موردنیاز است، موثر باقی بماند. این مطالعه همچنین بینش‌های جدیدی را در مورد اینکه چگونه پروتئین‌های تنظیم‌کننده مختلف در سلول‌های کرم‌ها با هم برای کنترل خاموشی ژن کار می‌کنند، ارائه کرد. این تیم سه پروتئین تنظیم‌کننده مهم را که بر خاموشی ژن‌ها تأثیر می‌گذارند، معرفی کردند و دریافتند که این پروتئین‌ها مسیرهای به هم پیوسته متعددی را برای کنترل ژن‌های هدف خاصی، فراهم می‌کنند. برای محققان، درک بهتر این شبکه‌های برهم‌کنشی می‌تواند منجر به پیشرفت‌هایی در تنظیم دقیق درمان‌های RNAi برای حداکثر اثربخشی در بیماران شود. دانستن اینکه چگونه این پروتئین‌ها با یکدیگر برای تأثیرگذاری روی ژن‌ها کار می‌کنند، می‌تواند در طراحی داروهای متناسب با یک فرد تفاوت ایجاد کند. این تیم بیان کردند که هدف نهایی آن‌ها تسریع پیشرفت به سمت درمان‌های خاموش‌کننده ژن قوی‌تر و بادوام‌تر برای طیف وسیعی از بیماری‌ها است.   ✍🏻 تهیه مطلب: مینا پهلوان نشان، دانشجوی کارشناسی ارشد زیست شناسی سلولی مولکولی پژوهشگاه رویان 📝 مطالعه بیشتر: https://elifesciences.org/reviewed-preprints/97487v1 Join us: 🆔 @RNA_Biology

ضمن تشکر از سرکار خانم پهلوان، این مطالعه نشان می‌دهد که مولکول‌های siRNAای که از خارج سلول به درون آنها منتقل می‌کنیم، باید از قبل پایدارسازی شده باشند. ✍ مرادی توضیحات بیشتری در این جا داده شده است: @miRasBiotech

🔺 شرکت Novartis داروی Leqvio را برای کاهش کلسترول در بیماران قلبی معرفی می کند بیماری قلبی عروقی (CVD) زندگی صدها میلیون نفر را تحت تاثیر قرار داده است و بیشتر از سرطان، بیماری مزمن ریوی و دیابت جان انسان ها را در سراسر جهان می گیرد. با توجه به عواملی که باعث CVD می شوند، می توان از حدود 80 درصد از مرگ های زودرس CVD جلوگیری کرد. بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) که حدود 85 درصد از کل مرگ و میرهای CVD را تشکیل می دهد، به دلیل ایجاد و رشد پلاک ها در پوشش داخلی رگ ها ایجاد می شود. پلاک آترواسکلروتیک عمدتاً از کلسترول لیپوپروتئین (LDL-C) تشکیل شده است که در طول زمان انباشته می شود. قرار گرفتن در معرض تجمعی با LDL-C می تواند خطر بروز حوادث قلبی عروقی مانند حمله قلبی یا سکته را افزایش دهد. داروی Leqvio اولین و تنها درمان siRNA برای کاهش LDL-C است. تزریق این دارو که زیر جلدی است، با دوز اولیه، یک تزریق در سه ماهگی و سپس هر شش ماه یکبار انجام می شود. Leqvio در نزدیک به 100 کشور از جمله ایالات متحده، اتحادیه اروپا، ژاپن و چین تایید شده است. قابل ذکر است که V-MONO اولین کارآزمایی است که درمان با siRNA را ارزیابی می کند که به عنوان درمانی برای کاهش LDL-C در بیماران مبتلا به ASCVD استفاده می شود. چند روز گذشته، Novartis که تحت همکاری با Alnylam Pharmaceuticals، (پیشرو در درمان RNAi) است، نتایج مثبتی از Leqvio (inclisiran) در مطالعه فاز سوم V-MONO اعلام کرد که به نقطه پایانی خود رسیده است. محققان به نتایج معنی داری از کاهش کلسترول لیپوپروتئین (LDL-C) در مقایسه با دارونما با داروی Leqvio در بیمارانی که در معرض خطر ASCVD قرار داشتند، دست یافتند. ✍🏻 تهیه مطب: مینا پهلوان نشان، دانشجوی کارشناسی ارشد زیست شناسی سلولی مولکولی پژوهشگاه رویان 📝 لینک خبر: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-twice-yearly-leqvio-demonstrated-clinically-meaningful-statistically-significant-ldl-c-lowering-monotherapy-patients-low-or-moderate-ascvd-risk Join us: 🆔 @RNA_Biology