هنیه در اردوگاه مخیم الشاطئ در نوار غزه به دنیا آمد. او در دانشگاه اسلامی غزه تحصیل کرد و با مدرک کارشناسی در رشته ادبیات عربی در سال ۱۹۸۷، فارغ‌التحصیل شد. هنیه پس از تشکیل حماس در جریان انتفاضه اول علیه اشغالگری اسرائیل، در این سازمان فعّال شد و پس از شرکت در تظاهرات به مدّت سه دورهٔ کوتاه زندانی شد. پس از آزادی در سال ۱۹۹۲، او به لبنان تبعید شد و یک سال بازگشت و ریاست دانشگاه اسلامی غزه را عهده‌دار شد. هنیه در سال ۱۹۹۷ به ریاست دفتر حماس منصوب شد و سپس مقام او در این سازمان ارتقاء یافت.هنیه در انتخابات فلسطین در سال ۲۰۰۶ میلادی پیروز شد و به این ترتیب دهمین نخست‌وزیر دولت فلسطین شد. تا اینکه محمود عباس در ۱۴ ژوئن ۲۰۰۷، هنیه را در اوج درگیری فتح و حماس از سمت خود برکنار کرد، امّا هنیه این فرمان را نپذیرفت و به اعمال قدرت نخست‌وزیری در نوار غزه ادامه داد.در سپتامبر ۲۰۱۶، او در ۶ مه ۲۰۱۷ به عنوان رئیس سیاسی حماس انتخاب شد. در آن زمان، هنیه از نوار غزه به قطر نقل مکان کرد. در پی آغاز جنگ اسرائیل و حماس در اواخر سال ۲۰۲۳، اسرائیل اعلام کرد که قصد دارد همهٔ رهبران حماس را ترور کند. در اوایل سال ۲۰۲۴، سه پسر و سه نوهٔ او در حملهٔ هوایی اسرائیل در نوار غزه کشته شدند. در مه ۲۰۲۴، کریم احمد خان، دادستان دیوان کیفری بین‌المللی، اعلام کرد قصد دارد حکم بازداشت هنیه و دیگر رهبران حماس را به دلیل جنایات جنگی و جنایت علیه بشریت صادر کند. در ۳۱ ژوئیه ۲۰۲۴، هنیه در جریان بازدید از ایران در تهران ترور شد #اسماعیل_هنیه #شهید_مقاومت 🆔@modiranealborz